传染病的对人类的威胁一直没有结束。过去几年，从 COVID-19 到 MPOX 等可能重新出现的传染病已造成严重的全球健康危机，最近的一次是 H3N2 流感病毒感染。截至2023年3月10日，印度卫生部确认，印度已有至少两人死于H3N2亚型季节性流感。到目前为止，全国监测发现今年至少有451例H3N2确诊病例。

在中国，在家禽和野鸟中观察到 H3 型 亚型禽流感病毒 (AIV) 的高流通。许多研究报告了 H3 与多种神经氨酸酶 (NA) 亚型的组合，特别是 H3N2 和 H3N8。

近日，来自荷兰的研究团队发现，自 1968 年大流行开始后，H3N2 甲型流感病毒逐渐适应了高亲和力的人类受体结合和进入特异性。该研究题为“H3N2 influenza A virus gradually adapts to human-type receptor binding and entry specificity after the start of the 1968 pandemic”，发表在PNAS杂志。

1968 年的大流行是在香港由甲型流感H3N2病毒引起的。

1968 年出现的H3N2 亚型病毒与 1972 年全球流感发病率和死亡率增加有关。此后，该亚型作为季节性甲型流感病毒传播，每年发生的流行病比甲型 H1N1 流感和乙型流感病毒引起的流行更为严重。

1968 年 H3N2 大流行病毒是通过其血凝素 (HA) 中的两个典型氨基酸替换来实现的。上皮细胞上的受体库高度多样化，病毒颗粒与一系列极低亲和力受体同时相互作用导致异多价结合非常紧密。

亲和力是血凝素与人上皮细胞上的唾液酸受体之间相互作用的结合强度。因为低亲和力单价 HA-受体相互作用的分析在技术上具有挑战性，所以这种亲和力范围如何决定结合选择性和病毒运动性仍然很大程度上未知。

研究人员开发了一种基于生物层干涉测量（BLI）的方法。通过在30°C的生理温度下进行简单的平衡结合测量来确定各个 HA 受体相互作用的亲和力。通过将病毒颗粒连接到 BLI 生物传感器的表面，研究人员获得了能够灵敏地实时记录小分子平衡结合和解离所需的高 HA 密度。结果发现，通过将简单的平衡结合分析应用于 BLI 平台，可以准确确定动力学参数。

结果表明，H3N2 受体结合动力学随着时间的推移而演变，但与之前普遍认为的相反，它们并未发生快速演变并维持对人型受体的高亲和力和选择性。

在确定了一系列 H3N2 病毒株的结合亲和力后，研究人员可以系统地分析单价结合亲和力如何决定多价 IAV 与受体包被表面的结合亲和力。他们使用涂有合成聚糖或代表天然唾液酸糖蛋白受体和LAMP1 糖蛋白的 BLI 传感器测量了 30°C 下的病毒结合率。

结果发现，结合亲和力在逻辑上与病毒结合率相关，但其他因素（例如链长度）可以进一步影响结合率。禽类受体对这些人类 H3N2 病毒表现出广泛的亲和力，并支持这种相互结合。唾液酸 (Sia) 是一组单糖，可终止附着在糖脂和蛋白质连接聚糖上的聚糖链。

一般来说，“禽类”IAV 优先结合 Siaα2-3Galβ 受体，而“人”IAV 更倾向于结合 Siaα2-6Galβ/Siaα2-6GalNAc 受体。研究人员进一步发现，Sia连锁型特异性细胞系的感染提供了2-3Sia和2-6Sia的亲和选择性与进入选择性之间的强相关性。

这种相关性比亲和力和病毒与聚糖以固定方式固定的人工表面结合之间的相关性更强。随着感染剂量的增加，表达2-6Sia的细胞系相对于表达2-3Sia的细胞系的感染选择性降低。Sia 独立进入与 6SLN 亲和力下降呈正相关。

需要注意的是，这些特性演变的方向随着时间的推移而变化。通过弱结合相互作用从禽类宿主转移到人类后，H3N2 最终从结合禽类唾液酸受体转变为结构不同的人类唾液酸受体。

总之，这项研究首次证实，对于人型受体的高选择性和高亲和力对于病毒的有效传播都不是必需的。研究人员推测，携带低亲和力糖蛋白的病毒可以利用上皮细胞上的受体多样性，从而增强受体结合的可塑性，扩大抗原变化的途径。